العجائب الصغيرة: الأجسام المضادة من الجمال وأسماك القرش التي قد تغير الطب

كل أربعة أشهر، يقوم عالم الأمراض آرون ليبو بصيد أحد أسماك القرش الممرضة الخمسة التي يحتفظ بها في مختبره بجامعة ويسكونسن. ثم يقوم بإعطائها حقنة بعناية، مثل طبيب الأطفال الذي يعطي طفلًا لقاحًا. ستقوم الحقنة بتحصين القرش ضد سرطان بشري، ربما، أو مرض معدٍ مثل كوفيد-19. بعد بضعة أسابيع، بعد أن يكون لجهاز المناعة الوقت للاستجابة، يجمع ليبو كمية صغيرة من دم القرش.

في مكان آخر من البلاد، يقوم عالم المناعة هيدي بلوغ بنفس الخطوات، ولكن مع الألبكا التي تعيش في مزرعة في غرب ماساتشوستس. العلماء يبحثون عن نفس الشيء: أجسام مضادة صغيرة، تُصنع فقط من قبل حيوانات معينة، قد يكون لها تأثير كبير على صحة الإنسان.

معظم الأجسام المضادة - تلك الجزيئات التي تجوب دمنا وأنسجتنا للبحث عن العوامل الممرضة - تكون ضخمة نوعًا ما بالنسبة للبروتينات. لكن الأجسام المضادة التي يصنعها الجمال وأسماك القرش وأقاربهم المقربون أبسط وأصغر. منذ اكتشافها في أواخر الثمانينيات، تعلم الباحثون أن هذه الأجسام المضادة لها تأثير كبير: يمكنها الالتصاق بأجزاء مخفية من الجزيئات ويمكنها اختراق الأنسجة بعمق أكبر، مما يعزز من إمكاناتها كعلاجات.

"يمكنهم الدخول إلى الزوايا والشقوق الصغيرة للبروتينات المختلفة التي لا يمكن للأجسام المضادة البشرية الوصول إليها،" يقول ليبو.

في العقود الأخيرة، زادت التحقيقات في هذه الأجسام المضادة الصغيرة. فهي ليست فقط تستطيع التسلل إلى الأماكن الصغيرة، بل من السهل العمل معها أيضًا - فهي أكثر متانة من نظيراتها العادية - ورخيصة نسبيًا في صنعها بكميات كبيرة. كل هذه الميزات تجعل الأجسام المضادة واعدة كعلاجات لمجموعة من الأمراض، سواء اضطرابات التجلط أو كوفيد-19. الباحثون يستكشفون أيضًا استخدامها لتشخيص حالات مثل السرطان، وأصبحت أداة رئيسية في أنواع أخرى من الأبحاث، مثل رسم خرائط للأنسجة داخل الخلايا.

قد يستغرق تحقيق الوعد الكامل لهذه الأجسام المضادة سنوات عديدة، لكن الباحثين متحمسون جدًا لإمكانياتها. "أعتقد أن لديهم القدرة على إنقاذ العالم،" يقول ليبو.

حظ عملية جمع الدم

مجموعة من طلاب البيولوجيا كانوا أول من اكتشف هذه الأجسام المضادة الغريبة - عن طريق الصدفة - في عام 1989. احتاج الطلاب في الجامعة الحرة في بروكسل إلى بعض الدم لامتحان يُطلب منهم فيه فصل جسم مضاد إلى جزئيه الرئيسيين: سلسلتين بروتينيتين ثقيلتين، تشكلان شكل Y، وسلسلتين بروتينيتين خفيفتين، تواكب طرفي Y من الأعلى.

بدا أن العمل مع الدم البشري محفوف بالمخاطر، نظرًا للمخاوف في ذلك الوقت بشأن التعرض المحتمل لفيروس نقص المناعة البشرية، ولم يرغب الطلاب في قتل فأر. لكن الأستاذ الذي أشرف عليهم، الراحل ريموند هامر، كان يدرس داء النوم في الحيوانات الكبيرة. أعطى الطلاب بعض الدم من جمل، كما يقول عالم المناعة سيرج مويلدرمانس، الذي كان وقتها باحثًا بعد الدكتوراه في الجامعة.

بشكل غريب، وجد الطلاب فقط بروتينات سلسلة ثقيلة في الدم، حتى وإن كان من المفترض أن تحتوي الأجسام المضادة أيضًا على سلاسل خفيفة. كما يروي مويلدرمانس، اعتقد الجميع أن الأجسام المضادة للجمل قد تدهورت - أو أن الطلاب ارتكبوا خطأ - لذلك ذهب هامر إلى حديقة حيوانات أنتويرب لجمع دم الجمل الطازج. لكن الطلاب لم يخطئوا: الجمال تصنع أجسامًا مضادة تحتوي فقط على سلاسل بروتينية ثقيلة.

إمكانيات تطبيقات الأجسام المضادة الصغيرة للجمال ظهرت لدى هامر خلال تلك السنوات الأولى، كما يقول مويلدرمانس، الذي يفصل استخداماتها المتعددة في المراجعة السنوية لعلوم الحيوان لعام 2021. مثل الأجسام المضادة من البشر أو الفئران، يمكن للأجسام المضادة للجمال أن تُقلص إلى أجزاء أصغر، لكنها لا تزال فعالة - فقط أطراف شكل Y. تسمى هذه الأجزاء بالمجالات المتغيرة، وهي تعتبر الجزء العملي لأي جسم مضاد - فهي تعمل كـ"مستشعر" للجسم المضاد ويمكن أن تلتصق بأجزاء من العوامل الممرضة أو السموم، أي مادة تُعرف بأنها غريبة ويمكن أن تشكل تهديدًا.

في الأجسام المضادة العادية (التي تصنعها الجمال أيضًا)، تأتي المجالات المتغيرة في أزواج، واحدة من السلسلة الثقيلة وواحدة من السلسلة الخفيفة. لكن المجالات المتغيرة للأجسام المضادة ذات السلسلة الثقيلة فقط للجمال هي فردية. أدرك الباحثون أن هذه الشظايا المنفردة قد تكون قادرة على الالتصاق بأجزاء من الجزيئات الغريبة التي كانت الأجسام المضادة التقليدية كبيرة جدًا للوصول إليها.

في عام 1993، نشرت الفريق الاكتشاف في مجلة Nature. في العام التالي، حصل هامر على براءة اختراع لإنتاج شظايا الأجسام المضادة للجمال (تُعرف أيضًا بأجسام VHH أو "نانوبوديز"، وهو مصطلح مسجل كعلامة تجارية). بعد بضع سنوات، أفاد مجموعة مختلفة من الباحثين أن أسماك القرش تصنع أيضًا أجسامًا مضادة تحتوي فقط على سلاسل ثقيلة ولديها طرف أصغر (تُعرف هذه الشظايا النهائية لأسماك القرش بمستقبلات المستضدات الجديدة المتغيرة، أو VNARs).

عندما انتهت صلاحية براءة الاختراع الأساسية في عام 2013، ازدهر البحث في الأجسام المضادة بشكل كبير، كما يقول بلوغ، أخصائي المناعة في مستشفى بوسطن للأطفال. "هذا هو الوقت الذي انكسرت فيه السد وشارك العديد من الأشخاص في اللعبة."

منذ ذلك الحين، تعلم العلماء الكثير عن مزايا هذه الأجسام المضادة الصغيرة. بعض هذه المزايا عملية: على عكس الأجسام المضادة بالحجم الكامل، فإن الشظايا مستقرة في درجة حرارة الغرفة، لذا لا يوجد حاجة إلى الاحتفاظ بها في المجمد أو شحنها باردة. يمكن حتى غلي الأجسام المضادة الصغيرة لأسماك القرش دون تأثير على وظيفتها، كما يقول ليبو. وبينما تتطلب الأجسام المضادة بالحجم الكامل خلايا الثدييات لتنمو في قارورة، مما قد يكون معقدًا ومكلفًا للحفاظ عليه، يمكن تصنيع الشظايا بكميات كبيرة باستخدام البكتيريا، مما يوفر الوقت والمال.

تميل هذه الأجسام المضادة الصغيرة أيضًا إلى التجميع بشكل صحيح بنفسها، مما يحفظ أشكالها الصحيحة، مما يجعلها بديلًا واعدًا للأجسام المضادة بالحجم الكامل، التي تحتوي على قطع أكثر وبالتالي يمكن أن تتخذ شكلًا خاطئًا. مثل هذا الخطأ في الطي قد يكشف عن أجزاء من المحتمل أن تعترف بها الجهاز المناعي كمكونات غريبة، مما يمكن أن يثير استجابة مناعية سلبية في الجسم، مع عواقب خطيرة محتملة لصحة المريض.

لكن السمة المميزة للأجسام المضادة الصغيرة هي تنوعها. جميع الأجسام المضادة، سواء كانت من الإنسان أو أسماك القرش، تحتوي على مجالات متغيرة في أطرافها، لكن تلك الخاصة بأسماك القرش والجمال لها سمات فريدة. تحتوي على إصبع طويل رفيع بشكل خاص يُسمى حلقة CDR3 التي يمكن أن تخترق الأماكن التي لا يمكن للأجسام المضادة البشرية أن تصل إليها. يبدو أنها تتبنى أشكالًا مختلفة بسهولة - يصف ليبو هذه السمة بأنها "يوغا جزيئية". هذا يعني أن الأجسام المضادة الصغيرة يمكن أن تدخل الأماكن الضيقة، سواء كانت في أنسجة الجسم أو على أجزاء دقيقة من الجزيئات الفردية.

هل قرأت؟

• ماذا يعلمنا كوفيد-19 عن حليب الإنسان والأجسام المضادة
• لماذا تتلاشى الأجسام المضادة بعد عدوى كوفيد-19، وهل سيحدث نفس الشيء مع اللقاحات؟
• كيف ستعزز تطعيم الجمال من استخدام لقاحات كوفيد-19؟

الأجسام المضادة المضادة للسرطان

بدأت الأبحاث حول هذه الأجسام المضادة الصغيرة الغريبة تؤتي ثمارها. في عام 2019، تم الموافقة على أول علاج طبي بالأجسام المضادة الصغيرة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، يُسمى كابليفي، وظهر في السوق. يعالج اضطرابًا نادرًا في الدم يؤدي إلى جلطات في الأوعية الدموية الصغيرة. يستخدم العلاج النانوبوديز للالتصاق ببروتين في الصفائح الدموية، مما يمنعها من الالتصاق ببعضها البعض.

يمكن أن تصبح الأجسام المضادة الصغيرة أداة قيمة لعلاج السرطان. تستخدم الأجسام المضادة بالحجم الكامل بالفعل في العلاجات المناعية لعلاج بعض أنواع السرطان؛ في بعض الحالات، تضع الأجسام المضادة علامات على الخلايا السرطانية حتى تتمكن خلايا الجهاز المناعي في الجسم من التعرف على الخلايا المارقة وقتلها؛ في حالات أخرى، قد تقرب الخلايا المناعية من الخلايا السرطانية حتى يتمكن الجسم من محاربة السرطان بشكل أفضل. يمكن للأجسام المضادة الصغيرة القيام بنفس المهام، ولكن يمكن استخدامها أيضًا بطرق أخرى، مثل استهداف البروتينات لتقليل نمو الأورام أو منع الأوعية الدموية من تغذية الورم. وقد تكون الأجسام المضادة الصغيرة أقل احتمالًا في إثارة استجابة مناعية سلبية مقارنة بالأجسام المضادة للعلاجات المناعية بالحجم الكامل، مما قد يؤدي إلى تحسينات علاجية كبيرة، كما يقول بلوغ.

ليبو، من جانبه، يركز على تطوير أجسام مضادة صغيرة مستهدفة للسرطان البروستاتي والرئوي. أسماك القرش في مختبره، والتي أُطلق عليها أسماء أشرار أفلام جيمس بوند - غولدفنجر، هوجو دراكس، مستر ستامبر، أودجوب ونيك ناك - تزوده بالأجسام المضادة التي يستخدمها في التجارب المخبرية. حدد مختبره مؤخرًا شظية جسم مضاد لسمك القرش تكون خاصة بنوع عدواني جدًا، وغير قابل للعلاج حاليًا، من سرطان الرئة. يأمل أن يساعد هذا الجسم المضاد الجديد في مكافحة السرطان، ولديه دراسات جارية لاختباره.

الأجسام المضادة الصغيرة تساعد أيضًا الأطباء على اكتشاف السرطانات بشكل أكثر سهولة، من خلال تحديد الخلايا المريضة بدقة أكبر. عن طريق إرفاق جزيئات تتبع إشعاعية بأجسام مضادة محددة تبحث عن الخلايا السرطانية، يمكن للأطباء تحديد موقع الخلايا السرطانية في فحص PET، وربما بدقة أعلى من الأجسام المضادة التقليدية لأنها يمكن أن تخترق أعمق في الأنسجة. أبلغ فريق في عام 2019 في مجلة PNAS عن أن أحد المتتبعات المستندة إلى النانوبودي اكتشفت عدة أورام في الفئران بدقة أكبر من التصوير التقليدي.

القضاء على الفيروسات

يستخدم العلماء أيضًا الأجسام المضادة الصغيرة لمحاربة الأمراض المعدية، بما في ذلك كوفيد-19. ووي-هونغ ثام، باحثة في الأمراض المعدية في جامعة ملبورن ومعهد والتر وإليزا هول للأبحاث الطبية، تعمل على توليد نانوبوديز تلتقط جزءًا من بروتين السنبلة لفيروس SARS-CoV-2، لمنع الفيروس من دخول الخلايا في الجسم.

في دراسة أولية، نُشرت في مجلة PNAS في عام 2021، حددت ثام وزملاؤها العديد من النانوبوديز من الألبكا التي أعاقت قدرة بروتينات السنبلة على الالتصاق بمقبض الجزيئي الذي يستخدمه للدخول إلى الخلايا؛ قللت كوكتيلات النانوبوديز أيضًا من كمية الفيروس في التجارب مع الفئران. تأمل ثام في العثور على نانوبودي يمنع كوفيد-19 بشكل شامل بغض النظر عن نوع الفيروس التاجي. يبدو أن كوكتيلات نانوبودي الأخرى واعدة أيضًا: أربعة نانوبوديز، مختلطة ومتطابقة بتركيبات مختلفة، عطلت بروتين السنبلة في التجارب في الخلايا، أبلغ فريق منفصل في عام 2021 في مجلة Science.

قد تُسلم الأجسام المضادة الصغيرة عبر تقنية mRNA بحيث تتجمع الأجسام المضادة داخل خلايا الناس، كما تقول ثام. قد تعمل الحقن الشبيهة باللقاح ضد الأمراض المعدية الأخرى، وتواجه السموم مثل التسمم الغذائي، أو حتى توصيل العلاجات للسرطان أو الحالات الأخرى.

ومع وجود حبة بسيطة، يمكن توصيل الأجسام المضادة الصغيرة مباشرة إلى الأمعاء، مما قد يساعد في منع عدد من العوامل الممرضة، على سبيل المثال الروتا فيروس، التي تدخل الجسم عبر الجهاز الهضمي. لا يمكن للكائنات المجهرية الصغيرة - مثل الخميرة والبكتيريا والطحالب - تصنيع الأجسام المضادة بالحجم الكامل بكفاءة لأنها معقدة للغاية. ومع ذلك، اقترح الباحثون هندسة جينية للسبيرولينا (وهي طحالب زرقاء خضراء تُباع غالبًا كمكمل غذائي) أو بكتيريا لاكتوباسيلي أو لاكتوكوكوس غير الضارة التي يمكن أن توصل النانوبوديز العلاجية عبر حبة، مما سيكون أكثر فعالية من حيث التكلفة من إنتاج دواء، كما تقول ثام.

استكشاف غموض الخلايا

الأجسام المضادة الصغيرة أيضًا نعمة للعلماء الذين يدرسون البروتينات ويحققون في التفاعلات بين الجزيئات. يمكن لحجم وطول الإصبع لهذه الأجسام المضادة أن يساعد في حل هياكل البروتينات، وتعيين البروتينات داخل الخلايا، وإظهار كيفية تفاعل الجزيئات داخل الخلايا مع بعضها البعض.

قام الباحثون مؤخرًا بحل هيكل بروتين بشري يُدعى ASIC1a، على سبيل المثال - يشكل نوعًا من القنوات التي تسمح بدخول الصوديوم إلى خلايا العصب ويلعب دورًا مهمًا في إدراك الألم والعديد من الأمراض التنكسية العصبية. سمحت تثبيت البروتين باستخدام نانوبودي للباحثين بتحديد هيكله بدقة أكبر، كما أبلغ الفريق في عام 2021 في مجلة eLife.

"الأجسام المضادة ذات المجال الواحد لديها القدرة على رسم خرائط التفاعلات التي سيكون من الصعب دراستها بطرق أخرى،" يقول بلوغ، وهو مؤلف مشارك لنظرة عامة على صفاتها في المراجعة السنوية لعلم المناعة لعام 2018. يحقق العلماء حتى في استخدامها المحتمل في الدماغ - وهي مهمة صعبة لأن الحاجز الدموي الدماغي يحب إبقاء الجزيئات الغريبة بالخارج. أبلغ فريق دولي مؤخرًا عن استخدام النانوبوديز كمستشعرات لدراسة ما إذا كان بروتين في دماغ فأر قد تم تفعيله، وأين كان موجودًا.

يقول بلوغ إن الأجسام المضادة الصغيرة مفيدة للغاية ولها مزايا كبيرة على الأجسام المضادة بالحجم الكامل، لكنها تبقى إلى حد ما متخصصة بسبب الوصول المحدود إلى الحيوانات التي تصنعها - ليس كل باحث لديه جمال أو لاما قريبة أو، في حالة ليبو، أسماك القرش. ("ربما قليل من الناس مجانين بما يكفي لبناء خزان لأسماك القرش والعمل معها. ولكن نحن كذلك،" يقول ليبو.)

لكن هذا بدأ يتغير مع زيادة الاهتمام. يطور الباحثون أيضًا أساليب جديدة، مثل إنشاء نانوبوديز اصطناعية وتطوير فئران بنظم مناعية "مُجمّلة" للأبحاث.

لا يزال العلماء لا يعرفون لماذا الجمال والأسماك الغضروفية، مثل أسماك القرش، هي الحيوانات الوحيدة المعروفة التي تصنع أجسامًا مضادة ثقيلة السلسلة. تعتبر أسماك القرش أقدم الكائنات الحية التي تعتمد على الأجسام المضادة كجزء من أنظمتها المناعية، وأجسامها المضادة أكثر استقرارًا من تلك الخاصة بالجمال. يفترض العلماء أن أسماك القرش تعتمد على هذه الأجسام المضادة بسبب التركيزات العالية من اليوريا في دمها، التي ستؤدي إلى تدهور الأجسام المضادة لمعظم الثدييات.

تطورت أسماك القرش قبل حوالي 350 مليون سنة من الجمال، إلا أن أجسام الجمال الثقيلة السلسلة قديمة نسبيًا أيضًا: توجد في كل من الجمال القديمة والجمال الحديثة، مثل اللاما والألبكا، مما يشير إلى أن الأجسام قد تطورت في وقت مبكر في تطور السلالة. ربما "توجد بعض العوامل الممرضة التي تكون فريدة للجمال والتي تكافح بشكل أفضل باستخدام هذه الأجسام المضادة الثقيلة السلسلة،" يقول بلوغ.

قد تكون أجسام أسماك القرش المضادة ذات السلسلة الثقيلة هي الجزيئات المناعية الأكثر قدمًا التي لا تزال موجودة - لكن ليبو متحمس لما يمكن أن تحققه في المستقبل. "عندما تعمل معهم، ترى شيئًا جديدًا كل يوم. وهذا مثير حقًا،" يقول.

أما بالنسبة لأسماك القرش التي يبلغ طولها قدمين، عندما تكبر جدًا على خزانها، فسوف تتقاعد إلى الحوض المحلي.